La sindrome della X Fragile (FXS) rappresenta la forma più comune di disabilità intellettiva (DI) di tipo ereditario.

La FXS è dovuta ad espansione progressiva di ripetizioni trinucleoitidiche (CGG) all’interno della regione non tradotta al 5′ del gene FMR1, localizzato sul cromosoma X (Xp27.3) e nella successiva metilazione di una regione a monte del gene con conseguente blocco della sua trascrizione.

Il gene FMR1 codifica per una proteina (FMRP) che regola i pathway di segnalazione dei dendriti neuronali ed è quindi necessaria al normale sviluppo del sistema nervoso centrale.

Il silenziamento del gene FMR1 e la conseguente mancanza della proteina, riducendo la plasticità e la modulazione sinaptica, causano DI.

Gli alleli normali presentano un numero di triplette (CGG) compreso tra 5 e 44.

Alleli con un numero di triplette compreso tra 45 e 54 rappresentano i cosiddetti alleli intermedi, si tratta di alleli considerati normali, ma che possono subire piccole espansioni e/o regressioni con possibilità di diventare alleli premutati nelle generazioni successive.

Alleli premutati con un numero di triplette compreso tra 55 e 200, risultano instabili, tendono cioè alla transizione verso la mutazione completa nel corso della meiosi femminile.

Pertanto donne sane che possiedono una premutazione hanno un rischio elevato di trasmettere una mutazione completa alla progenie (figlio o figlia).

L’analisi molecolare del gene FMR1 può essere ritirata entro 10 giorni dal prelievo.